為全面落實長三角一體化發(fā)展國家戰(zhàn)略，推進(jìn)醫(yī)療器械審評標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域統(tǒng)一，在《長三角區(qū)域醫(yī)療器械技術(shù)審評合作協(xié)議》框架下，上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心、江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評中心、浙江省醫(yī)療器械審評中心、安徽省藥品審評查驗中心共同組織制定了重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料技術(shù)審評要點，一起來看具體內(nèi)容。

江浙滬皖長三角區(qū)域重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料技術(shù)審評要點

本審評要點旨在指導(dǎo)注冊申請人對重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。本審評要點系對重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品的一般要求，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，查看申請人是否闡述理由并提交相應(yīng)的依據(jù)。本審評要點未涵蓋的產(chǎn)品特殊性能要求，查看申請人是否依據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)行了充分研究并提交相關(guān)注冊申報資料。

本審評要點是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本審評要點。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本審評要點是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、要點適用范圍

本要點適用于按第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白的創(chuàng)面敷料，其結(jié)構(gòu)組成中含有重組膠原蛋白成分(不包括動物組織提取的膠原蛋白成分)，用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護(hù)理。

產(chǎn)品通常為凝膠、液體、敷貼、膏狀等型式，包括一次性使用的產(chǎn)品和開封后多次使用的產(chǎn)品，以無菌形式或非無菌形式提供。產(chǎn)品中所含成分不具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收。對產(chǎn)品分類和屬性不明確的，需申請產(chǎn)品的分類和屬性界定。

二、注冊審查要點

(一)監(jiān)管信息

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合<<醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則>>等相關(guān)法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。產(chǎn)品名稱的材料部分統(tǒng)一為"重組膠原蛋白"，如重組膠原蛋白凝膠敷料、重組膠原蛋白創(chuàng)面敷貼等。除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益，產(chǎn)品名稱不區(qū)分具體材料特征。

1.2管理類別、分類編碼

根據(jù)<<重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則>>相關(guān)規(guī)定，若申報產(chǎn)品中含有的重組膠原蛋白(不包括動物組織提取的膠原蛋白成分)等成分不具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收且用于非慢性創(chuàng)面，按第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為14-10。根據(jù)已上市產(chǎn)品的不同型式以及<<醫(yī)療器械分類目錄>>的相關(guān)描述，二級產(chǎn)品類別主要包含:-01創(chuàng)面敷貼、-04凝膠敷料、-08液體、膏狀敷料等。該指導(dǎo)原則同樣適用于與<<醫(yī)療器械分類目錄>>相關(guān)描述一致，但以非無菌形式提供的創(chuàng)面敷貼、凝膠敷料、液體、膏狀敷料類產(chǎn)品。其他14-10項下的含重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品如粉末敷料、纖維敷料等可參考本要點適用部分。

1.3注冊單元劃分

申報產(chǎn)品的注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)，同時應(yīng)滿足<<醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則>>相關(guān)要求。例如:

1.3.1所含成分不同的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

1.3.2主要組成成分相同但配比不同，存在差異而影響產(chǎn)品安全有效性時，建議劃分為不同的注冊單元。

1.3.3主要組成成分和配比相同，包裝材質(zhì)不同(包裝對產(chǎn)品性能無影響)時，如西林瓶、塑料瓶、噴瓶可劃分為同一個注冊單元。

1.3.4申報產(chǎn)品因不同滅菌方式導(dǎo)致產(chǎn)品性能不同的，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

1.3.5申報產(chǎn)品因是否無菌提供影響產(chǎn)品的預(yù)期用途時，應(yīng)劃分為不同注冊單元。

1.4結(jié)構(gòu)及組成

結(jié)構(gòu)及組成中組分名稱應(yīng)規(guī)范。產(chǎn)品所含成分可能涉及很多種類，但所含成分不應(yīng)具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成原則上不體現(xiàn)重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征、氨基酸序列等相關(guān)信息(除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益)。

2.產(chǎn)品列表

應(yīng)明確列出擬申報產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個規(guī)格型號的標(biāo)識和描述說明。建議以表格形式列出。

(二)綜述資料

1.產(chǎn)品描述

1.1工作原理

重組膠原蛋白采用重組DNA技術(shù),對編碼所需人膠原蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行遺傳操作和(或)修飾,利用質(zhì)?；虿《据d體將目的基因帶入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞中,表達(dá)并翻譯成膠原蛋白或類似膠原蛋白的多肽，經(jīng)過提取和純化等步驟制備而成。

應(yīng)描述申報產(chǎn)品的工作原理。對于14-10項下不同重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品,應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品的性狀特點明確產(chǎn)品的工作原理情況，如分類編碼為14-10-08的產(chǎn)品工作原理可以表述為:"通過在創(chuàng)面表面形成保護(hù)層，起物理屏障作用。用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護(hù)理。"。

1.2結(jié)構(gòu)組成

申報產(chǎn)品含重組膠原蛋白成分、成膜成分或高分子增稠成分、保濕潤滑成分、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、防腐成分、緩沖劑、溶劑、基質(zhì)載體等。產(chǎn)品中除重組膠原蛋白外，其他常見的組成成分有:聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺、油酸山梨坦(司盤80)、鯨蠟硬脂醇、尼泊金甲酯鈉、尼泊金丙酯鈉、苯氧乙醇、羥苯甲酯、醋酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、注射用水、純化水、無紡布貼等。產(chǎn)品通常為凝膠、液體、敷貼、膏狀等型式，一次性使用或開封后多次使用，無菌形式或非無菌形式提供。

應(yīng)列明產(chǎn)品組成成分、組分比例、各組分作用、包材種類以及符合的標(biāo)準(zhǔn)。創(chuàng)面敷貼還應(yīng)明確基質(zhì)載體種類，如無紡布、蠶絲布等。此外還應(yīng)明確所含成分不具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收。

1.3型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的申報產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各

種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。應(yīng)清晰、準(zhǔn)確表述產(chǎn)品的全部型號/規(guī)格，型號/規(guī)格可以以裝量或尺寸等形式表述，例如:5mL、10g、15mL/瓶、20g/支、25g/貼等，不得出現(xiàn)"依據(jù)客戶需求可提供定制型號"。不得出現(xiàn)誤導(dǎo)或超出申報產(chǎn)品描述以及預(yù)期用途范疇的表述內(nèi)容。

1.4包裝說明

說明申報產(chǎn)品組成的包裝信息，以無菌形式提供的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息;以非無菌形式提供的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明保持其微生物指標(biāo)的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

1.5研發(fā)歷程

闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品(如有)，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

1.6與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品(如有)在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式、適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍和禁忌證

2.1適用范圍

2.1.1應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品的二級產(chǎn)品類別描述申報產(chǎn)品的適用范圍，如:二級產(chǎn)品類別為08的產(chǎn)品可描述為"通過在創(chuàng)面形成

保護(hù)層，起物理屏障作用，用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護(hù)理"。如產(chǎn)品宣稱其他的適用范圍，應(yīng)確保宣稱的適用范圍屬于二類醫(yī)療器械的范疇，此外應(yīng)與臨床評價范圍一致，并有充分的臨床證據(jù)支持。

2.1.2明確目標(biāo)用戶及其操作或使用申報產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識/培訓(xùn)。明確申報產(chǎn)品為一次性使用或開封后多次使用。如適用，明確與申報產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)預(yù)期用途的其他產(chǎn)品的詳細(xì)信息。

對于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

2.2預(yù)期使用環(huán)境

應(yīng)明確申報產(chǎn)品使用場所要求，如醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭等，明確使用環(huán)境要求，如需要無菌/非無菌操作的非慢性創(chuàng)面護(hù)理等。

2.3適用人群

應(yīng)詳述申報產(chǎn)品的適用人群。

2.4禁忌證

應(yīng)說明申報產(chǎn)品臨床應(yīng)用的禁忌證,應(yīng)當(dāng)明確說明申報產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的特定的人群或特定情況等信息，如:對原材料過敏者禁用，對不明確過敏者慎用等。如適用，通過風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群(如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)人群)，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明。

3.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品的下列資料:

3.1上市情況

截至提交注冊申請前，申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。若申報產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)上市時有差異(如設(shè)計、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等)，應(yīng)當(dāng)逐一描述。

3.2不良事件和召回

如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間以及每一種情況下申請人采取的處理和解決方案，包括主動控制產(chǎn)品風(fēng)險的措施，向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術(shù)機(jī)構(gòu)報告的情況，相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。同時，應(yīng)當(dāng)對上述不良事件、召回進(jìn)行分析評價，闡明不良事件、召回發(fā)生的原因并對其安全性、有效性的影響予以說明。若不良事件、召回數(shù)量大，應(yīng)當(dāng)根據(jù)事件類型總結(jié)每個類型涉及的數(shù)量。

3.3銷售、不良事件及召回率

如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品近五年在各國家(地區(qū))銷售數(shù)量的總結(jié)，按以下方式提供在各國家(地區(qū))的不良事件、召回比率，并進(jìn)行比率計算關(guān)鍵分析。

如:不良事件發(fā)生率一不良事件數(shù)量-銷售數(shù)量x100%，召回發(fā)生率一召回數(shù)量銷售數(shù)量x100%。發(fā)生率可以采用每使用患者年或每使用進(jìn)行計算，申請人應(yīng)當(dāng)描述發(fā)生率計算方法。

(三)非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

應(yīng)依據(jù)GB/T42062提供產(chǎn)品風(fēng)險管理報告。注冊申請人應(yīng)重點說明:申報產(chǎn)品的研制階段已對有關(guān)可能的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行了估計和評價，針對性地實施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施。產(chǎn)品性能測試對上述措施的有效性進(jìn)行了部分驗證，達(dá)到了通用和專用標(biāo)準(zhǔn)的要求。注冊申請人對所有剩余風(fēng)險進(jìn)行了評價，全部達(dá)到可接受的水平。產(chǎn)品風(fēng)險分析資料應(yīng)為注冊申請人關(guān)于產(chǎn)品安全性的承諾提供支持。應(yīng)對申報產(chǎn)品的可能危害進(jìn)行判定并列出清單(見附件1)。

參照<<醫(yī)療器械可用性工程注冊審查指導(dǎo)原則>>提交產(chǎn)品使用錯誤評估報告。若前期已開展可用性工程工作，亦可提交可用性工程研究報告，用于替代使用錯誤評估報告。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明申報產(chǎn)品符合<<醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單>>各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于<<醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單>>中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

表格第4列應(yīng)當(dāng)明確證明該醫(yī)療器械符合安全有效基本要求的方法，通?？刹扇∠铝蟹椒ㄗC明符合基本要求:

(1)符合已發(fā)布的醫(yī)療器械部門規(guī)章、規(guī)范性文件。

(2)符合醫(yī)療器械相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)。

(3)符合普遍接受的測試方法。

(4)符合企業(yè)自定的方法。

(5)與已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品的比較。

(6)臨床評價。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)明確其在申報資料中的具體位置。例如:3.5注冊檢驗報告;5.2說明書條款4.2。對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合<<醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則>>及相關(guān)法規(guī)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品組成成分、含量等信息(可以附錄形式列明)。

本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術(shù)指標(biāo)，如有其他指標(biāo)，建議注冊申請人結(jié)合適用標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品設(shè)計特點及臨床應(yīng)用進(jìn)行制定。注冊申請人如不采用的條款(包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求)，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.1.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

應(yīng)說明申報產(chǎn)品的型號/規(guī)格，明確產(chǎn)品型號/規(guī)格的劃分說明。

3.1.2性能指標(biāo)

申報產(chǎn)品的性能指標(biāo)建議包含以下幾點(包括但不限于此):外觀、裝量(或尺寸、質(zhì)量)、重組膠原蛋白的鑒別、重組膠原

蛋白的含量、粘度/黏度(如適用)、化學(xué)性能(如酸堿度、重金屬等)、無菌(或微生物指標(biāo))，如有配合使用的附件(如噴瓶、滴管、給藥器等)應(yīng)制定相應(yīng)要求等。

注冊申請人如宣稱其他技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。凝膠類、液體類產(chǎn)品除上述指標(biāo)外應(yīng)參照<<液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則>><<凝膠敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則>>考慮產(chǎn)品的相關(guān)指標(biāo);敷貼類產(chǎn)品除上述指標(biāo)外應(yīng)考慮產(chǎn)品基材相應(yīng)要求。凍干粉型產(chǎn)品若使用時需復(fù)配成液體敷料，應(yīng)分別制定復(fù)配前后產(chǎn)品的性能指標(biāo)，復(fù)配成液體敷料后指標(biāo)也應(yīng)符合<<液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則>>中要求。對于同時含有重組膠原蛋白、透明質(zhì)酸鈉成分的產(chǎn)品也還考慮執(zhí)行<<醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則>>及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中要求。

3.1.3檢驗方法

申報產(chǎn)品的檢驗方法應(yīng)根據(jù)性能指標(biāo)制定,優(yōu)先采用已頒布的標(biāo)準(zhǔn)或公認(rèn)的檢驗方法，如YY/T1947<<重組膠原蛋白敷料>>、YY/T0471<<接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法>>系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、<<中華人民共和國藥典>>等。

考慮到產(chǎn)品的成分、配比可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中采用的具體檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證，以保證檢驗結(jié)果的可靠性。重組膠原蛋白的鑒別和含量的檢驗方法，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實際情況，采用適宜的方法。

若使用凱氏定氮法進(jìn)行重組膠原蛋白含量檢驗，應(yīng)排除非蛋白氮的干擾，并注明重組膠原蛋白含量計算的氮轉(zhuǎn)換系數(shù)。

由于黏度的測量與測量條件關(guān)系極大，建議按GB/T10247附錄E的e)f)標(biāo)注環(huán)境溫度和試驗溫度，黏度計的類型、名稱、編號及固有誤差。此外毛細(xì)管黏度計應(yīng)注明內(nèi)徑;落球黏度計應(yīng)注明球的直徑;旋轉(zhuǎn)黏度計應(yīng)注明測量系統(tǒng)名稱、代號及試樣用量。

3.2產(chǎn)品檢驗報告

可提交注冊申請人出具的自檢報告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告。若提交自檢報告，應(yīng)按照<<醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定>>的要求提供相關(guān)資料。

3.3同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則及示例同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應(yīng)能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性。代表產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝、技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和預(yù)期用途等資料，說明其能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。必要時提交不同型號規(guī)格產(chǎn)品的差異性檢測報告。

如非無菌提供的液體敷料類產(chǎn)品，西林瓶包裝的產(chǎn)品和噴瓶包裝的產(chǎn)品的重金屬、微生物等指標(biāo)應(yīng)該分別進(jìn)行檢驗。

4.研究資料

根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應(yīng)的研究資料，各項研究可通過實驗室研究、

模型研究、文獻(xiàn)研究等方式開展，一般應(yīng)當(dāng)包含研究方案、研究報告。采用建模研究的，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品建模研究資料。

4.1原材料控制

說明原材料的的功能特點或選擇依據(jù),明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料(包括添加劑、助劑等)的基本信息，如部件、化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、供應(yīng)商、生產(chǎn)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等。產(chǎn)品組成材料可以列表的形式提供。若產(chǎn)品組成材料為混合物的，應(yīng)明確各組分及其比例。

原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)提供所用原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和檢驗驗證報告，包括主要原材料的鑒別報告。

對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于符合預(yù)期用途的相關(guān)研究資料。

4.2性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品化學(xué)/材料表征、物理、性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)、設(shè)計輸入來源以及臨床意義,所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。如適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不采納的條款，應(yīng)將不采納的條款及其理由予以闡明。

如有配合使用的附件(如噴瓶、滴管、給藥器等)應(yīng)制定相應(yīng)要求，考慮附件與產(chǎn)品的適宜性等。

若使用凱氏定氮法進(jìn)行重組膠原蛋白含量檢驗，應(yīng)提供氮轉(zhuǎn)

換系數(shù)的確定過程。

4.3生物學(xué)特性研究

按照GB/T16886.1<<醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分:風(fēng)險管理過程中的評價與試驗>><<關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知>>要求開展生物相容性評價，資料應(yīng)當(dāng)包括:

4.3.1描述產(chǎn)品所用材料及與患者接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物(包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物)、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

4.3.2描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征(如適用)，如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價。

4.3.3生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。

4.3.4已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價。

4.3.5選擇或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

4.3.6完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。

申報產(chǎn)品接觸使用者的非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚,屬于表面接觸器械，接觸時間結(jié)合產(chǎn)品的使用方法確定。申請人如進(jìn)行生物學(xué)試驗，應(yīng)按GB/T16886.1選擇適用的試驗項目，試驗項目的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期接觸的部位以及產(chǎn)品累計使用的接觸時間，根據(jù)現(xiàn)行版GB/T16886.1確定評價終點并開展生物學(xué)評價，應(yīng)考慮細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性項目等。說明書中規(guī)定的最長使用時間不應(yīng)超出生物學(xué)評價時確定的累計接觸時間。液體產(chǎn)品如通過生物相容性試驗進(jìn)行生物學(xué)評價，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進(jìn)行。申請人如開展申報產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的等同性比較的生物相容性評價，應(yīng)按照<<醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南>>，提供資料證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有等同性。

4.4滅菌(除菌)工藝研究(如適用)

以無菌形式提供的產(chǎn)品，應(yīng)提交產(chǎn)品包裝及滅菌(除菌)方法選擇的依據(jù),經(jīng)過確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制。應(yīng)考慮選用的滅菌(除菌)工藝是否會對重組膠原蛋白產(chǎn)生影響。注冊申請人應(yīng)開展以下方面的研究:

4.4.1產(chǎn)品與滅菌(除菌)過程的適應(yīng)性:應(yīng)考察滅菌(除菌)方法等工藝過程對于產(chǎn)品的影響。

4.4.2包裝與滅菌(除菌)過程的適應(yīng)性。

4.4.3如適用，應(yīng)明確滅菌工藝(方法和參數(shù))和無菌保證水平(SAL)，無菌保證水平(SAL)應(yīng)達(dá)到10-6，提供滅菌確認(rèn)報告?？筛鶕?jù)適用情況選擇滅菌方式:

如采用濕熱滅菌，參照GB18278.1標(biāo)準(zhǔn)的要求開展研究;

如采用輻射滅菌，參照GB18280.1、GB18280.2、GB/T18280.3等標(biāo)準(zhǔn)的要求開展研究。

4.4.4若申報產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝，需提供依據(jù)及不能耐受的驗證資料。

如適用，應(yīng)明確采用的除菌工藝，如過濾除菌等。應(yīng)明確除菌工藝(方法和參數(shù))和保證水平，提供確認(rèn)報告。

4.5穩(wěn)定性研究

4.5.1貨架有效期

應(yīng)提供貨架有效期研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，產(chǎn)品可以保持性能功能滿足使用要求。注冊申請人需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。

對于非無菌形式提供的產(chǎn)品，開封后可以多次使用時，應(yīng)對其開封后穩(wěn)定性進(jìn)行研究。為確認(rèn)產(chǎn)品開封后，在實際使用環(huán)境下，經(jīng)過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，建議通過分析評價后選擇合適的檢測項目(如微生物指標(biāo)等)，提供研究報告。

產(chǎn)品以無菌和非無菌兩種形式提供時，應(yīng)分別進(jìn)行有效期的研究。對于同一注冊單元內(nèi)不同型號產(chǎn)品包裝存在差異的(如同時包含西林瓶和PET瓶包裝)，還應(yīng)考慮微生物屏障的差異，對于可能存在差異的，應(yīng)分別驗證。

4.5.2包裝研究

應(yīng)提供包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，運(yùn)輸和貯存過程中的環(huán)境條件(例如:震動、振動、溫度、

濕度、光線的波動)不會對產(chǎn)品的性能造成不利影響。

注冊申請人應(yīng)提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的驗證資料。對于在加速穩(wěn)定性試驗中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速穩(wěn)定性試驗研究其包裝的情況，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗進(jìn)行驗證。

包裝研究資料應(yīng)包括封口試驗以及包裝材料對滅菌的適應(yīng)性研究?？梢罁?jù)GB/T19633系列標(biāo)準(zhǔn)對包裝進(jìn)行分析研究和評價。

4.6證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

重組膠原蛋白是否能被吸收直接影響產(chǎn)品類別,按照二類醫(yī)療器械申報的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料產(chǎn)品應(yīng)提供申報產(chǎn)品不可被人體吸收的相關(guān)研究資料。如選擇或設(shè)計可以模擬臨床使用方式的試驗。

應(yīng)提供申報產(chǎn)品中重組膠原蛋白成分的質(zhì)量控制相關(guān)資料。建議參照YY/T1849標(biāo)準(zhǔn)、YY/T1888以及其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求(如今后有適用的其他標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，應(yīng)參照執(zhí)行)，提供原材料相關(guān)質(zhì)控資料。

申報產(chǎn)品如宣稱形成物理阻隔的保護(hù)層或具有成膜效果，應(yīng)提供適用于申報產(chǎn)品的成膜性研究測試資料。

對于申報產(chǎn)品組成成分中含有防腐劑的，需提交所添加防腐劑種類在其添加量下不發(fā)揮抗菌作用的研究資料或其他相關(guān)支持性資料。

4.7其他資料

對于符合<<免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄>>的產(chǎn)品，注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品型式選擇對應(yīng)的目錄產(chǎn)品免于進(jìn)行臨床評價。如無菌形式提供的重組膠原蛋白凝膠、液體、敷貼、膏狀型產(chǎn)品等，符合<<免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄>>中相應(yīng)產(chǎn)品的描述時，申報產(chǎn)品可按照<<列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則>>提供相應(yīng)資料，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。

(四)臨床評價資料

對于不符合<<免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄>>的產(chǎn)品，應(yīng)按照<<醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法>><<醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則>><<醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范>>等要求提交臨床評價資料。

1.同品種臨床評價路徑

在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照<<醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則>>進(jìn)行境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品的對比、分析、評價，并按照<<醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則>>要求的項目和格式出具評價報告。

2.臨床試驗路徑

臨床試驗需按照<<醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范>>開展，提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考<<醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則>>，根據(jù)注冊申請人宣稱的申報產(chǎn)品適用范圍開展。

(五)產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合<<醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定>>、YY/T0466.1、YY/T1627和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超過注冊申請人提交的研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。申報產(chǎn)品的說明書和標(biāo)簽原則上不體現(xiàn)重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征、氨基酸序列等相關(guān)信息(除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益)。應(yīng)注意以下內(nèi)容:

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容一致。2.無菌形式提供的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)注明滅菌方式或除菌工藝、"無菌"等字樣或符號;非無菌形式提供的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)注明微生物指標(biāo)、"不適用于無菌操作的非慢性創(chuàng)面護(hù)理"、"非無菌"字樣或符號，防止臨床誤操作。

3.注明產(chǎn)品組成成分，應(yīng)有對材料過敏者禁止使用的提示。

4.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，禁止使用。

5.應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品的貨架有效期，嚴(yán)禁使用超過貨架有效期的產(chǎn)品。

6.產(chǎn)品應(yīng)注明建議使用時間和使用方法。如產(chǎn)品可多次使用，應(yīng)當(dāng)明確提示使用者該產(chǎn)品開封后應(yīng)如何保存以及限定時間內(nèi)使用完畢。說明書中規(guī)定的最長使用時間不應(yīng)超出生物學(xué)評價時確定的累計接觸時間

7.使用中若有紅腫、疼痛或瘙癢等不適癥狀，請立即停止使

用并清洗干凈，必要時向醫(yī)生咨詢或及時就醫(yī)。

8.明確針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。如創(chuàng)面感染的患者不宜使用等。

(六)質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。確保產(chǎn)品和質(zhì)量管理體系符合性的具體要求，重點關(guān)注產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求:

1.應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝流程圖，以及生產(chǎn)制造和檢驗中的關(guān)鍵過程和特殊過程。

2.有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)關(guān)注每個研制、生產(chǎn)場地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。

三、參考文件

[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式:國家藥監(jiān)局公告2021年第121號[Z].

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則:總局通告2017年第187號[Z].

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